La menopausa si presenta con una grande varietà di sintomi. Alcune donne soffrono di più di altre. E in alcune popolazioni alcuni sintomi sono più menzionati di altri, per esempio le donne giapponesi si lamentano di più per la rigidità del collo e delle spalle mentre le donne europee si lamentano di più per le vampate di calore. C’è chi lamenta un aumento di peso, variabilità dell’umore, riduzione del tono dell’umore, perdita del tono muscolare, stanchezza…
Insomma una caterva di sintomi. E a questi vanno aggiunti i disturbi del sonno, disturbi della fame e via dicendo.
C’è chi è arrivato addirittura a dire che esistono tante menopause e diverse quante sono le donne… Ma se invece fosse il contrario e ci fosse un unico centro regolatore e che tutti i diversi disturbi si riassumessero in uno unico problema, a uno snodo cruciale? I riflessi soggettivi sono importanti, ma se fossero tutti riconducibili a un unico centro?
Oggi sappiamo che è così
Ci sono dei neuroni (sono gli stessi che sono coinvolti nell’ avvio della pubertà) che trasmettano il segnale che arriverà poi fino alle ovaie e agli ormoni sessuali
Si chiamano neuroni della kisspeptina
La kisspeptina viene liberata da neuroni che sono nell’ipotalamo, sono presenti in due diversi nuclei ipotalamici (AVPV e ARC), a loro volta questi neuroni stabiliscono un contatto diretto con i neuroni che producono GnRH, il principale peptide che stimola la secrezione dell’ormone luteinizzante (LH) e dell’ormone follicolo-stimolante (FSH). Che a loro volta controllano la produzione ovarica o testicolare.
Le femmine però hanno una quantità di Kiss nettamente maggiore rispetto ai maschi, a conferma di come l’encefalo dei maschi e delle femmine può differire.
Questo peptidi, che chiamiamo brevemente Kiss, non raggiungono solo il centro del GnRh (riproduzione ) ma si proiettano ad altri nuclei; e si distribuiscono in maniera eterogenea, concentrandosi in una specifica zona, chiamata “parvocellulare”, sede delle cellule a TRH ( che comanda gli ormoni della tiroide) e delle cellule che producono CRH, (che comanda il cortisolo e il sistema dello stress): due sistemi fortemente coinvolti nel controllo metabolico.
Questo significa che a un picco ormonale del GnRh (che regola la produzione dell’ovaio o del testicolo) corrisponde un aumento del controllo della Kisspeptina sugli altri sistemi presenti nel Nucleo Paraventricolare (PVN) cioè tiroide e stress
Ma non dimentichiamo che il PVN è anche la sede nevralgica del controllo metabolico.
Ecco quindi il primo messaggio: tramite la Kisspeptina si stabilisce una sorta di interconnessione tra il controllo riproduttivo e quello metabolico.
Questo perché la fertilità deve essere agganciata alla disponibilità di energia.
Il cervello deve integrare differenti informazioni affinché la riproduzione sia possibile, e nelle femmine bisogna pensare anche alla gravidanza e poi all’allattamento.
Per esempio l’insulina, il glucosio e la leptina segnalano al cervello la presenza di riserve di zuccheri e grassi sufficienti.
Per questa ragione si riscontra spesso nelle ragazze che praticano sport agonistico, e che dunque hanno una minore riserva di grasso, un ritardo dell’inizio della pubertà. O si determinano alterazioni del ciclo.
Cosi come sappiamo che le carenze alimentari, di cui l’anoressia è la forma estrema, comportano la scomparsa delle mestruazioni.
Il nome Kiss viene dei baci di Harley ed è quanto mai azzeccata perché interviene anche nello stimolare il desiderio sessuale.
Nel 1996 il gruppo di Danny Welch, della Pennsylvania State University, a Hershey, aveva puntato l’obiettivo su questo messaggero, sebbene in un contesto del tutto diverso. Gli oncologi si erano infatti imbattuti in questa proteina mentre erano alla ricerca di sostanze che inibissero la crescita tumorale. Per darle il nome si erano ispirati ai «baci di Hershey», le praline al cioccolato conosciute in tutto il mondo: con il senno di poi, una scelta felice perché appunto i neuroni kisspeptina coinvolgono anche la vita sessuale.
Immaginiamo allora questi neuroni a kisspeptina come una stazione di interscambio in un nodo ferroviario che connette il sistema nervoso con il sistema endocrino, e il sistema riproduttivo al metabolismo e alla disponibilità di energia, fondamentale per la riproduzione.
Cioè la kisspeptina è interconnessa con il controllo metabolico degli altri sistemi che regolano le funzioni vitali dell’organismo.
la fertilità deve essere agganciata alla disponibilità di energia. Ma anche lo stress, cosi come i problemi di tiroide che determinano quanta energia bruciamo, possono alterare la riproduzione. In altri termini , il cervello deve integrare differenti informazioni affinché la riproduzione sia possibile
Alla menopausa viene a mancare la produzione ovarica degli estrogeni che, come abbiamo detto, risulta essere un segnale importantissimo fra i molti che regolano di concerto i neuroni kisspeptina
E questi neuroni alterano i loro segnali. Ma cosa vuol dire alterano?
Per capire meglio ed è necessario cambiare il paradigma cioè cambiare la visione del problema e per questo dobbiamo introdurre un’altra dimensione che è quella del tempo e dell’oscillazione delle funzioni biologiche: in termini scientifici parliamo di ritmi.
I ritmi sono una proprietà fondamentale delle cellule viventi: ogni cellula eucariota presenta un orologio endogeno
Questi orologi a livello cellulare possono essere concettualizzati come oscillatori la cui fase viene settata ogni giorno da segnali interni come gli ormoni e segnali esterni come la luce o l’assunzione del cibo
Inoltre, dato che le oscillazioni di ogni cellula devono essere coordinate con quelle delle cellule degli altri organi, ci sono degli orologi centrali, dei direttori di orchestra, a loro volta sensibili agli input del mondo esterno come luce e cibo
SCN (Nucleo soprachiasmatico)
il primo di questi orologi biologici nei mammiferi si trova nell’ipotalamo anteriore che viene denominato nucleo soprachiasmatico, SCN.
Nei mammiferi il nucleo SCN funziona proprio come un direttore d'orchestra che distribuisce il tempo e mette in fase gli orologi periferici distribuiti in tutto il corpo. Ma esistono anche altri direttori d’orchestra nell’intestino, che rispondono all’assunzione di cibo, o nel cervello come i ”neuroni a orexina” di cui parleremo in altre occasioni.
Gli oscillatori circadiani sono guidati da dei circuiti, dei “loop” di trascrizione traslazione che coinvolgono un set di geni che noi chiamiamo geni clock.
La loro scoperta ha valso il premio Nobel; il punto è che sono geni cioè il tempo è ben reale ed è prodotto dal nostro codice genetico.
Il nucleo SCN riceve input circa l’intensità luminosa attraverso la retina cosi da allinearsi alla luce buio; a sua volta il SCN trasmette il ritmo alle cellule nel cervello e nel resto del corpo cioè setta la fase degli oscillatori periferici del cuore, del fegato, nelle arterie, nell’intestino in modo coordinato: a loro volta gli orologi periferici regolano l’espressione di centinaia di geni che controllano per esempio il programma metabolico che ha una priorità catabolica di consumo energetico durante lo stato di veglia inversamente un metabolismo anabolico di risparmio energetico durante la fase di sonno
I meccanismi con cui il nucleo soprachiasmatico controlla gli orologi periferici non sono tutti chiariti ma sicuramente coinvolgono la regolazione del sistema nervoso (quello autonomo nelle sue branche vegetativa e simpatica) e attraverso segnali ormonali.
Ora sappiamo che nei topi femmina, in cui il gene clock sia stato distrutto non hanno più la fase dell’estro, cioè non hanno più l’ovulazione.
Questo significa che la funzione dei geni circadiani e i segnali estrogenici sono strettamente interconnessi.
Ma c’è un problema: il nucleo soprachiasmatico non sembra essere il sensore degli estrogeni e allora come fanno a coordinarsi gli estrogeni e i ritmi circadiani?
Possono perché il nucleo SCN comunica con altre aree ipotalamiche e extra ipotalamiche che a loro volta possiedono dei geni clock e su queste aree agiscono gli estrogeni.
Ed eccoci ai neuroni a kisspeptine. In particolare il cluster kisspeptine nell’ipotalamo sembra funzionare da sensore.
I neuroni a Kiss1ARH forniscono una via attraverso cui gli ormoni sessuali influenzano TUTTE le funzioni che dipendono dall’orologio del SCN. Cioè tutte!
Abbiamo detto poi che l’attività dei neuroni Kiss oltre agli ormoni sessuali è influenzata dallo stato energetico (una connessione che serve a bloccare la fertilità quando la bilancia energetica è negativa) ma anche i neuroni Kiss nelle femmine intervengono anche in una chiave centrale di attivazione -inibizione circadiana di molti processi fisiologici e comportamentali.
I neuroni a kisspeptine intervengono nella regolazione dei ritmi circadiani e del metabolismo. Questo permette per esempio che il picco dell’LH ovulatorio, cioè l’ovulazione, avvenga in una stretta finestra temporale che precede la fase attiva (nelle donne è di notte) e dovuta a un input dal SCN ai neuroni a Kisspeptine.
E gli altri effetti?
Gli esperimenti sui topi in cui questi geni vengono silenziati ci mostrano le conseguenze li vediamo in negativo alla menopausa.
1. L‘aumento di peso
I neuroni Kiss1ARH - sensibili agli estrogeni -influenzano la fase circadiana dell’assunzione di cibo e dell’omeostasi del peso
Infatti le femmine in cui sono stati silenziati questi neuroni Kiss1ARH sono obese anche se non mangiano di più rispetto agli esemplari di topi femmine di controllo, ma presentano dei pattern (schemi) alimentari completamente aritmici e noi sappiamo che mangiare fuori fase rispetto al normale ciclo giorno, causa alterazioni circadiane nel metabolismo che sono responsabili dell’obesità
2. Alterazione del pattern di attività locomotoria, aumento della stanchezza
I neuroni Kiss1ARH influenzano la fase di attività
I topi in cui sono stati silenziati questi neuroni Kiss sono meno attivi indipendentemente dal livello di estrogeni è un decremento drammatico della loro attività ed questo è del tutto inaspettato perché muoversi per i roditori rappresenta un’attività gratificante; non si sa se è dovuto a aumento della percezione della fatica o un diminuito interesse a muoversi: di fatto i topi in cui sono stati silenziati i neuroni Kiss1ARH, nonostante assumano un uguale contenuto calorico dei controlli aumentano di peso anche per una diminuita attività fisica
3. Alterazione della temperatura basale e vampate di calore
I neuroni Kiss1ARH influenzano la fase di attività
Anche la temperature basale corporea è sotto controllo circadiano diretto aumenta anche con l’attività locomotoria ma anche i neuroni a kisspeptine sono coinvolti nella regolazione della temperatura.
Per esempio c’è un ritmo circadiano nelle vampate con un picco nel pomeriggio o nelle ore serali
Se la caduta degli estrogeni è brusca, per esempio dopo un’asportazione delle ovaie, sensibilizza i neuroni Kiss1ARH ancora più severamente, ed è noto a tutti che una menopausa brusca peggiora le vampate
4. Alterazione del sonno
I neuroni Kiss1ARH influenzano la fase di veglia
Anche il sonno presenta delle fasi circadiane e il segnale dei neuroni Kiss1ARH è necessario per lo stato di veglia.
L’insonnia è uno dei sintomi tipici della menopausa
Il ritmo circadiano della melatonina è anch’esso strettamente sincronizzato con le ore di sonno inoltre ricordiamo di passaggio che la secrezione endogena di melatonina si riduce con l’età in entrambi i generi, ma la menopausa nelle donne si accompagna a una riduzione più significativa della melatonina e l’Insonnia nella menopausa è uno dei maggiori lamenti.
Conclusione
Gli esperimenti sui topi in cui si sia messo a tacere il segnale dei neuroni a kiss (Kiss1ARH silenced mice), presentano alterazioni nella regolazione del ritmi circadiani dell’assunzione del cibo, del sonno e della temperatura basale senza che vi sia una alterazione della espressione circadiana globale dei geni clock nel nucleo soprachiasmatico. Cioè tutti i sintomi della menopausa si ottengono silenziando questi neuroni senza modificare il comportamento generale delle altre funzioni.
Allora? Possiamo regolare di nuovo i neuroni a kisspeptine?
Certo possiamo fare molte cose
1 Possiamo ridare il segnale degli estrogeni, ma sarà importante darlo in senso circadiano se vogliamo davvero avere un effetto cioè sapere a che ora dare gli estrogeni, come controllare l’assorbimento, come aiutare il fegato a eliminarli…
2 Possiamo cercare di agire direttamente sui neuroni a kisspeptine: recentemente è stato scoperto che una pianta (come sapete curo molto con la fitoterapia) agisce direttamente sui neuroni a kisspeptine, ma solo se data a una certa ora del giorno.
La pianta, nota fin dall’antichità è il Crocus sativus (lo zafferano) ma agisce sui kissneuroni solo un una fase del giorno.
3 Possiamo rinforzare il segnale degli altri ritmi del nucleo centrale SCN in modo da rinforzare il segnale indipendentemente dagli estrogeni , cioè rinforzare il segnale di luce buio o quello della attività e quello dell’assunzione del cibo. Che, tradotto, vuol dire avere luce di giorno e dormire al buio di notte, mangiare di giorno in fase con la luce e digiunare con il buio, fare sport di giorno.
Ma ancora un problema resta ed è l’invecchiamento globale che modifica di per sé i ritmi, altera i ritmi dell’infiammazione e della ossidazione cellulare…
Molte alterazioni sono dovute a un problema di invecchiamento del sistema dei geni clock , non lo affrontiamo qui ma vorrei muovere da una visione puramente estrogeno-centrica (tutti i guai della menopausa vengono dalla carenza degli estrogeni) a una visione di alterazione globale di ritmi che ho cercato di fare parlando dei neuroni a Kisspeptine per poi ricollocarla in una visione ancora più ampia delle alterazione dei ritmi nell’invecchiamento. Al prossimo post.
